01 研发背景

癫痫（Epiepsy）是多种病因引起的慢性脑部疾病，以神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫是神经内科的常见疾病之一，其发病率接近1%，中国有近1000万癫痫患者，目前药物治疗是癫痫的主要治疗方式，但约有1/3的患者对于现有的药物不敏感，称为难治性癫痫，这类患者迫切需要新的治疗方式来控制病情。

02 靶点简介

电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel，Kv）Kv7家族又称为KCNQ通道，由 KCNQ基因编码，是最早发现的同人类疾病相关的离子通道之一。KV7家族又分为Kv7.1-Kv7.5（KCNQ1-5）5个亚型，其中KCNQ1携带心脏慢速延迟整流器（IKs）电流并重新极化心脏动作电位，而KCNQ2-5通道调节神经元兴奋性。KCNQ2和KCNQ3形成同源或异源四聚体通道，是形成神经元M电流的主要分子基础。KCNQ2和KCNQ3突变导致神经元过度兴奋和癫痫发作的发生，被认为是下一代抗癫痫药物研发的重要靶点之一。

KCNQ2结构（图源自Cell Research）

葛兰素史克（GSK）的瑞替加滨是首个靶向KCNQ2通道的抗癫痫药物，抗癫痫作用显著，但是由于存在严重的剂量相关的皮肤及视网膜色素沉积等副作用于2017年撤市。目前虽然若干KCNQ激动剂处于临床开发阶段，但是普遍存在选择性不佳的问题，对泌尿系统具有明显的毒副作用，因而急需开发新一代抗癫痫药物。

03 项目简介

• 项目名称：新一代KCNQ2/3激动剂的开发

• 药物类型：小分子药物

• 分子机制：KCNQ2/3激动剂

• 适应症：难治性癫痫为首选适应症，扩展适应症为渐冻症、重度抑郁和双向情感障碍等

• 项目阶段：PCC阶段

• 合作模式：合作开发/融资

04 项目数据

ZG01对KCNQ2/3选择性是KCNQ4的200倍，这标志着候选药物ZG01具备成为同类最佳（best-in-class）的潜力，因而有望成为泌尿系统疾病患者治疗难治性癫痫、渐冻症、抑郁症等CNS疾病的首选用药。

05 项目亮点

本项目致力于针对中枢神经系统（CNS）相关疾病开发新一代KCNQ2/3激动剂。以下是项目的几个亮点：

 1. 创新性和效能提升：相较于第一代和第二代KCNQ2/3激动剂，本项目药物展现了在小鼠难治性癫痫模型中显著提高的疗效和安全性。具体而言，相比XEN1101，本药物的起效剂量更低，安全窗口更大，且对KCNQ2的选择性更强，展现了成为同类最佳（best-in-class）药物的潜力。

2. 高成功率的临床靶点：KCNQ2/3是经过临床验证的靶点，预示着未来临床试验有较高的成功率。

3. 广泛的适应症：本药物不仅针对癫痫（包括特定的罕见癫痫类型，被视为孤儿药），还可应用于渐冻症、抑郁症、镇痛等多个领域，展现了巨大的市场潜力。

4. 优良的药物性质：相比现有药物，本药物展现了更高的生物利用度，ZG01的40% VS XEN1101的7.7%。

5. 证明的商业价值：通过类似药物的成功案例，如Biohaven对Knopp的子公司Channel Biosciences的收购，以及辉瑞对Biohaven的116亿美元并购，KCNQ2/3激动剂产品平台证明了其巨大的商业潜力。此外，Xenon公司的XEN1101在多个临床阶段的成功，进一步证实了这一药物类别的价值，该公司的市值已经高达30亿美元。2024年10月15日，灵北（Lundbeck）和Longboard Pharmaceuticals宣布达成协议，灵北将以约25亿美元的款项收购Longboard，并获得其潜在“best-in-class”主打项目bexicaserin（LP352），该药物用于治疗Dravet综合征相关癫痫发作的全球3期试验正在进行中，这证实了罕见病癫痫领域的巨大商业价值。

综上所述，本项目不仅有科学研究和临床应用上的前瞻性和创新性，也在商业发展和市场潜力方面显示出巨大优势，预示着对患者、医疗健康领域以及投资者的重要价值。

联系方式：

浙江大学基础医学创新研究院

项目管理部  曹老师：18516098852

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